此后，皇太孙司马尚夭折，司马覃被册立为太子。太安元年（公元302年）五月，李特在四川击败河间王司马颙派来讨伐的军队，斩杀广汉太守张微，自立为大将军，割据西南之势已成。十二月，司马颖、司马颙、新野王司马歆、范阳王司马虓在洛阳集结，联手反对司马冏专权，常山王司马乂趁机发动政变，诛杀司马冏，成为西晋朝堂新的权臣。

太安二年（公元303年）三月，李特在攻打成都时战死，但其子李雄接过起义大旗，于四月攻占成都，至年末几乎掌控整个四川盆地。五月，张昌、丘沈率众反叛，建立汉国，斩杀新野王司马歆。八月，司马颖与司马颙联兵讨伐专权的司马乂，十月，司马颙的军队攻入长安，进城后大肆洗劫，上万百姓死于战乱。此后两军在长安城外长期对峙，为扩充兵力，连十三岁的少年都被强征入伍，还大肆招募匈奴等少数民族军队，战乱规模不断扩大。最终司马乂兵败被杀，司马颙一跃成为西晋朝堂举足轻重的掌权者。

永安元年（公元304年），晋惠帝司马衷深感司马颙的权势威胁，暗中下密诏给刘沈、皇甫重，命其率军攻打司马颙，却以失败告终，司马颙的军队趁机在洛阳城内大肆抢掠。二月，司马颙废黜皇后羊献容与皇太子司马覃，册立司马颖为皇太弟，司马颖与司马颙共同掌控朝政。仅过四月，京城再次发生政变，司马颖被驱逐，羊献容与司马覃分别复位为皇后、太子。七月，司马衷在胁迫下亲自率军讨伐司马颖，却在荡阴被司马颖的军队大败，司马衷面部受伤，身中三箭，沦为司马颖的俘虏，羊献容与司马覃再次被废黜。八月，司马颖被安北将军王浚击败，只得挟持司马衷逃往洛阳，一路颠沛流离，仅能以粗米充饥。十一月，司马衷又被司马颙的部将张方劫持至长安，张方的军队肆意抢掠皇宫，将宫中珍藏的宝藏洗劫一空。至年末，司马颙在长安独揽大权，司马越被任命为太傅。同年，李雄在成都称成都王，正式建立成汉政权；刘渊自称汉王，建立前赵政权，西晋的分裂局面彻底形成。

永兴二年（公元305年），司马颙与张方、司马颖、司马越、范阳王司马虓等各路军队在中原混战不休，西晋中央政府名存实亡，边疆地区纷纷割据独立。至年末，司马越在混战中占据上风，司马颙诛杀张方向司马越求和，却未能得到应允。光熙元年（公元306年），司马越麾下的鲜卑军队攻入长安，再次大肆抢掠，两万多无辜百姓惨遭杀害。九月，司马颖兵败被俘，随后被诛杀，历时十余年的八王之乱终于落下帷幕。

光熙元年十一月庚午日（公元307年1月8日），晋惠帝司马衷在洛阳显阳殿驾崩，终年四十八岁，民间相传他被东海王司马越毒杀。司马衷死后，被安葬于太阳陵，即今河南洛阳境内，谥号孝惠皇帝。其弟司马炽继承皇位，改元永嘉，即晋怀帝，而此时的西晋，早已在八王之乱与少数民族割据的重创下，走向覆灭的边缘。